新闻网讯 近日，药学院王克威教授团队在“老”天然产物新降脂功能发现及其作用机制研究方面取得重要进展。研究成果以“Natural Polyketide Enterocin Inhibits ASGR1 to Enhance Cholesterol Efflux and Regulate Hepatic Lipid Metabolism”为题，发表于代谢领域杂志 Metabolism-Clinical and Experimental（中国科学院一区Top，IF=11.9）。药学院2023级硕士研究生刘妍、2022级硕士研究生逄佳豪和马曼茹为论文共同第一作者，药学院王李梅、李刚副教授为共同通讯作者，青岛大学药学院为论文第一完成单位和通讯单位。该工作得到了国家自然科学基金及山东省自然科学基金等项目的资助。

天然聚酮化合物enterocin于1976年首次从链霉菌中分离获得，其分子结构独特，拥有高度氧化的三环笼状骨架，并连接有α-吡喃酮和苄基结构单元，自发现以来一直备受关注。近年来，围绕其绝对构型、稳定性机制、生物合成与全合成的研究已陆续见刊报道。然而，关于enterocin生物活性的报道多限于弱至中等的抗菌、细胞毒性、除草以及对β-淀粉样蛋白纤维化的等作用，其是否具备可临床转化的药理功能，至今未见明确阐明。

研究团队立足青岛特色海洋微生物资源，基于胆固醇外排活性筛选模型，发现一株海洋链霉菌Streptomycessp. FXY-T25粗提物具有显著活性。通过代谢组学分析、活性追踪、分离鉴定和作用机制等研究，明确活性成分为天然产物enterocin。本研究首次系统阐明了enterocin通过靶向肝脏特异性受体ASGR1发挥降脂作用的分子机制：enterocin直接与ASGR1结合，诱导其通过泛素-蛋白酶体途径降解，进而激活AMPKα-LXRα信号通路，上调胆固醇转运蛋白ABCA1/G1/G5/G8的表达，从而促进胆固醇外排并改善肝脏脂质代谢紊乱。

特别值得关注的是，天然产物enterocin在高脂饮食动物模型中展现出卓越的降脂活性：多项核心指标显著优于阳性对照药阿托伐他汀，部分指标与之相当，且未表现出明显毒性。该研究工作不仅为开发新型降胆固醇药物提供了理论依据和候选分子，也首次揭示了“老”天然产物enterocin在调节脂代谢方面的独特机制与治疗潜力，为高胆固醇血症及代谢相关脂肪性肝病的防治提供了全新策略，具有显著的科学研究价值与临床转化前景。相关成果也已申请国家发明专利。